天文19年（1550年）。時は、室町時代。フランシスコ・ザビエルが日本へ上陸したのとほぼ同じ頃の話である。伊丹の地で、薬種商（やくしゅしょう）を営む小西新右衞門が、仕事のかたわらで、酒づくりをはじめたのが、小西酒造の始まりである。

創業当初、小西酒造でつくられていた酒は濁り酒。しかし、1600年、伊丹市の北部にある鴻池村にて日本ではじめて清酒の製法が発見された。この時期から、小西酒造でも清酒をつくりはじめることとなる。あまり知られていないかもしれないが、伊丹市は清酒発祥の地。水源豊かな摂津川辺郡の周辺地域は、現代に至るまで国内有数の日本酒の名産地として名を馳せている。この伊丹の清酒は江戸の人々からも愛され、小西家でもたびたび江戸へ出向き、清酒を販売していたという。この頃から同家の本業は、薬種商から清酒業へとだんだん変わっていった。そして、1635年。小西酒造は酒蔵として歴史の大きな第一歩を踏み出すこととなる。小西家二代目・宗宅氏が馬に酒樽を積み、江戸へと向かう途中のことである。